每月特医前沿(2020.12)

阿尔茨海默与微生物--肠-脑轴 Pharmacol Res 【要点总结】自主神经系统(ANS)可以通过调控胃肠道功能来调节中枢神经系统。肠道微生物群能产生神经调节代谢物，如血清素、 GABA、儿茶酚胺和色氨酸前体，它们可以与宿主相互作用。多项研究表明，胃肠道接种在小鼠模型中加入空肠曲状杆菌会引起迷走神经的激活。神经元激活标记 c-fos 在感觉神经节和原发神经节中的表达增加。感觉中继核的迷走神经(VN)在脑干，提示局部肠道代谢产物的刺激可以通过 ANS 神经调节大脑活动。肠道微生物代谢可溶性纤维、蛋白质和多肽，其主要产物是 SCFAs。食物中的蛋白质也被产生色氨酸和其他代谢物的细菌代谢。色氨酸代谢产物和 SCFAs 是 芳香烃的配体，激活该受体可以降低肠道炎症反应，减少肠道和血脑屏障通透性，阻断触发肠道和脑内平衡的小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。老年人拟杆菌门和厚壁菌增多。在感染或屏障破裂时，存在于肠粘膜的免疫细胞释放炎症信号。这些全身性炎症信号可以通过血脑屏障，外周免疫细胞的招募活化神经胶质细胞和神经炎症通路。这些级联反应触发 β 淀粉样蛋白负担和 tau 蛋白积累，导致神经退行性疾病和阿尔茨海默病的病理进展。 关键字：阿尔茨海默、脑肠轴、益生菌、益生元 Doifode T, Giridharan VV, Generoso JS, et al.  The impact of the microbiota-gut-brain axis on Alzheimer's disease pathophysiology. Pharmacol Res. 2020 Nov 24:105314. 【主编评语】肠-脑-微生物组的改变在阿尔茨海默病的病理生理过程中起着重要作用。肠道微生物组改变对淀粉样 β 蛋白清除的影响。益生元、益生菌和粪微生物移植作为潜在的靶向治疗老年痴呆症。 哪种饮食模式帮助降压？ J Hypertens 【要点总结】一项meta分析纳入41项临床试验，8416例受试者，平均年龄49.2岁。植物性食物（PBDs ）与降低收缩压相关，其中DASH饮食者收缩压降低-5.53mmHg(95% CI：-7.95,-3.12) ，地中海饮食者收缩压下降-0.95mmHg(95%CI：-1.70,-0.20mmHg），素食者收缩压下降 -1.30mmHg(95%CI：-3.90,1.29) ，乳蛋素食者收缩压下降-5.47mmHg(95%CI：-7.60,-3.34) ，北欧人 -4.47mmHg(95%CI：- 7.14,-1.81) ,高膳食纤维者 -0.65 mmHg (95%CI：-1.83,0.53) ，高水果和蔬菜者 -0.57 mmHg (95%CI：-7.45,6.32)]。舒张压也有类似的效果。乳蛋素食和DASH饮食降压效果确定性高，北欧和地中海饮食效果适中，纯素饮食效果较差，高水果、蔬菜和高纤维饮食效果非常差。

关键词：高血压，植物性食物，DASH饮食，乳蛋素食

Gibbs J, Gaskin E, Ji C, et al. The effect of plant-based dietary patterns on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of controlled intervention trials.

J Hypertens. 2021;39(1):23-37.

【主编评语】这项meta分析明确了DASH和乳蛋素食对控制血压的益处，为高血压患者饮食管理提供了指导。

血清镁的浓度与癌症发生 Ann Nutr Metab 【要点总结】一项研究采用2008年5月至2013年8月进行的中国卒中一级预防试验(cppt)数据，对228例癌症发病病例和228例配对对照进行巢式病例对照研究，分析血镁与癌症发生的关系。结果发现，以血浆镁浓度为四分位数时，与第3四分位数(0.83 ~ 0.89 mmol/L)相比，第1四分位数(< 0.76 mmol/L; OR = 2.70; 95% CI: 1.33 ~ 5.49)和第4四分位数(≥0.89 mmol/L; OR = 2.05; 95% CI: 1.12 ~ 3.76)患总癌风险明显增高。在癌症部位特异性分析中，胃肠道癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、肺癌和其他癌症也发现了类似的趋势。此外，包括年龄、性别、目前吸烟状况、目前的酒精摄入量、 BMI、收缩压和总胆固醇水平在内，没有任何变量能在基线显著改变血浆镁和癌症风险之间的联系。 关键字：镁，癌症发生 Lin T, Bi C, Song Y, et al.  Plasma Magnesium Concentrations and Risk of Incident Cancer in Adults with Hypertension: A Nested Case-Control Study. Ann Nutr Metab. 2020 Dec 3:1-9. 【主编评语】与参考浓度0.83 ~ < 0.89 mmol/L 的高血压患者相比，低镁和高镁均增加患癌风险。具体机理有待后续进一步研究，但在产品设计时，应注意到镁的值不宜过高或过低。 短链脂肪酸对抗肠道沙门氏菌感染 PLoS Biol 【要点总结】胃肠道菌群产生的短链脂肪酸(SCFAs)能够调节免疫反应，但其分子机制尚不清楚。利用 SCFA 结合的纳米针标记凋亡相关斑点样蛋白（ASC），一种炎性复合体的适配蛋白，是除 GPRs 外的非典型 SCFA 受体。SCFAs 通过与 ASC PYRIN 结构域结合促进巨噬细胞炎症复合体激活。活化的炎性复合体抑制了肠道沙门氏菌在巨噬细胞中的存活，促进了中性粒细胞的募集和细菌的清除，从而抑制其在宿主体内的播散。肠道细菌发酵产生 SCFAs，激活ASC介导的炎症复合体，显著延长沙门氏菌感染小鼠的存活时间。SCFAs 渗透到肠黏膜炎症区抗感染。

关键词：短链脂肪酸，沙门氏菌，肠道菌群

Tsugawa H, Kabe Y, Kanai A, et al. Short-chain fatty acids bind to apoptosis-associated speck-like protein to activate inflammasome complex to prevent Salmonella infection.

PLoS Biol. 2020;18(9):e3000813. 【主编评语】SCFAs是消化道细菌分解膳食纤维后的产物，不仅是结肠细胞的能量来源，还有效地阻止了有害菌在肠道的定植。这一研究为膳食纤维增加肠道免疫功能提供了证据。

益生菌减轻胰岛素抵抗 Diabetol Metab Syndr 【要点总结】一项研究系统性回顾了1990年到2020年1月 PubMed 数据库中益生菌对各种胰岛素抵抗参数影响的文献。其中包括27种益生菌干预(Lactobacillus、双歧杆菌、梭菌和 Akkermansia)，结果发现，在动物研究中，胰岛素抵抗发生了显著的有益变化。此外，益生菌还改善了脂质组成、炎症和氧化标记物、短链脂肪酸的产生和菌群组成。在7个临床试验中，5个在胰岛素抵抗参数方面表现出益处，另外两个没有发现影响。 关键字：益生菌，胰岛素抵抗 Salles BIM, Cioffi D, Ferreira SRG.  Probiotics supplementation and insulin resistance: a systematic review. Diabetol Metab Syndr. 2020;12(1):98. 【主编评语】益生菌疗效的现有数据并不能充分证实人类胰岛素抵抗的持续改善。动物实验报道了对肠道屏障功能、免疫系统和新陈代谢的一致的有益结果，激励人们在肥胖和心血管代谢风险人群中进行长期随机临床试验。益生菌组合或益生菌+与药物可以促进人类健康，减轻胰岛素抵抗还需要进一步的大样本研究。 含放线菌蛋白酶的猕猴桃促进蛋白质的消化 Eur J Nutr 【要点总结】一项研究对比含放线菌蛋白酶的海沃德绿猕猴桃和不含放线菌蛋白酶奥特16A 金猕猴桃对健康老年人进食牛肉的消化作用。采用随机、双盲、交叉设计，研究了十二名健康老年男性(n = 6)和女性(n = 6)在食用猕猴桃和100克绞牛肉前后的肌肉和全身蛋白质代谢情况。研究对象在每次代谢研究之前每天食用两种猕猴桃14天，在每次研究期间食用牛肉。结果发现: 与牛肉一起食用海沃德绿猕猴桃会导致外周血浆必需氨基酸浓度的快速升高。猕猴桃采食量对血浆中必需氨基酸、支链氨基酸和亮氨酸浓度有显著影响(p < 0.01)。但对总氨基酸吸收量没有影响。结果提示，与16A 金猕猴桃相比，配合牛肉粉食用海沃德绿猕猴桃有利于蛋白质的消化和氨基酸的吸收。

关键词：放线菌蛋白酶，猕猴桃，蛋白质、氨基酸、消化

Park S, Church DD, Starck C, et al. The impact of Hayward green kiwifruit on dietary protein digestion and protein metabolism.

Eur J Nutr. 2020 Sep 24.

【主编评语】猕猴桃有助消化的作用，但不同品种的猕猴桃效果不同。本研究的结果提示真正起到促进蛋白质消化作用的是放线菌蛋白酶，这为消化酶缺乏或胃肠道功能障碍的患者提供了一个解决方案。 肌肉线粒体代谢动力学直接关系到氧化能力和胰岛素敏感性 Diabetologia 【要点总结】一项横断面研究对比受试者有氧代谢能力和胰岛素敏感性。受试者分为2型糖尿病组(n=11)、无糖尿病的肥胖组(n=12)、瘦的健康组(n=10)和耐力训练的运动员组(n=12)。结果发现: 分裂蛋白1(FIS1)和视神经萎缩蛋白1(OPA1)蛋白质含量在运动员肌肉中最高，在2型糖尿病和肥胖者肌肉中最低(FIS1:1.86±0.79 vs 0.79±0.51 AU，p=0.002; OPA1:1.55±0.64 vs 0.76±0.52 AU，p=0.014)。此外，与肥胖者和2型糖尿病患者不同，瘦人和运动员表现出线粒体核基因编码蛋白平衡。线粒体核基因编码蛋白平衡也与热休克蛋白60(HSP60)水平有关，与肥胖(p=0.048)和2型糖尿病(p=0.002)的受试者相比，运动员的热休克蛋白60蛋白水平显著升高，提示线粒体未折叠蛋白反应化活。最后发现，OPA1、 FIS1和 HSP60与有氧代谢能力(r=0.48，p=0.0001; r=0.55，p<0.001，r=0.61，p<0.0001)和胰岛素敏感性(r=0.40，p=0.008; r=0.44，p=0.003，r=0.48，p=0.001)呈正相关。 关键字：线粒体、肌肉、有氧代谢、胰岛素敏感性 Houzelle A, Jörgensen JA, Schaart G, et al.  Human skeletal muscle mitochondrial dynamics in relation to oxidative capacity and insulin sensitivity. Diabetologia. 2020 Nov 30 【主编评语】线粒体功能是现在研究的热点问题，因为线粒体是能量代谢的最终场所，其功能与代谢直接相关。本研究揭示了骨骼肌线粒体的代谢动力学和质量控制与人体的氧化能力有关，这可能在维持肌肉的胰岛素敏感性方面发挥作用。 单纯降糖的隐患 Pharmazie 【要点总结】2型糖尿病的特征是胰岛素抵抗和血糖升高。治疗方案通常包括限制膳食中糖的摄入，以及主要通过药物激活胰岛素系统或补充胰岛素来降低血糖。但这种方法没有考虑到葡萄糖作为新陈代谢关键分子的突出生理作用。葡萄糖对于满足大脑的高能量需求至关重要，大脑依赖葡萄糖作为一种独有的营养物质。非胰岛素依赖的葡萄糖转运蛋白 GLUT1将葡萄糖转运入大脑细胞。降低血糖，就像目前的治疗概念一样，可能导致持续性大脑能量缺乏，并损伤神经认知功能。由于营养不良和/或衰老，血脑屏障(BBB)血管内皮细胞膜的流动性的减少。这一过程被认为是大脑代谢综合征发病的主要因素，这也是神经退行性疾病发病的关键步骤。因此，为大脑提供足够的葡萄糖，防治神经退行性变势在必行。

关键词：糖尿病、血糖、大脑、神经退行性疾病

Noe CR, Handschuh P, Wolfslehner L, et al. The "sugar dilemma".

Pharmazie. 2020;75(10):456-462. 【主编评语】人体在饥饿的状态下，部分大脑可以利用酮体供能，但大脑负责精密计算的脑区始终无法利用酮体。这也让我们反思生酮饮食到底是否适合老年痴呆的患者。